Kilmer je kariero začel na gledaliških odrih, na filmsko platno pa je prvič stopil leta 1984 v parodiji Top Secret. Mednarodno slavo je dosegel dve leti kasneje v filmu Top Gun, v katerem je igral ob Tomu Cruisu.
Uveljavil se je tudi z naslovno vlogo pevca Jima Morrisona v filmu The Doors režiserja Oliverja Stona ter kot Bruce Wayne v filmu Batman za vedno. V devetdesetih letih je veljal za enega najbolje plačanih igralcev v Hollywoodu.
Leta 2014 so mu diagnosticirali raka na grlu, zdravljenje pa je zahtevalo poseg na sapniku, ki mu je trajno poškodoval glasilke. O svojem življenju in boju z boleznijo je spregovoril v spominih »I'm Your Huckleberry«, ki jih je izdal leta 2020, in v dokumentarnem filmu »Val«, ki je izšel leto zatem.
